GEÐKLOFI

Geðklofi (schizophrenia) er geðsjúkdómur sem felur í sér frávik í hugsun, hegðun og tjáningu tilfinninga.

Geðklofasjúklingar upplifa ofskynjanir og ranghugmyndir geta fest rætur í hugum þeirra. Tal þeirra getur verið án samhengis og fasið blæbrigðalaust. Geðrof er eitt einkennanna. Því fylgir skert raunveruleikamat og oft röskun á persónugerð. Geðrofi getur einnig fylgt óráð, svo og hug- og skynvillur. Iðulega hafa sjúklingar gengið með einhver einkenni sjúkdómsins áður en þeir eru formlega greindir með hann.

Algengi geðklofa er 0.6 – 1% og leggst hann á bæði kyn. Einkennin koma fyrr fram hjá körlum; þeir greinast oft með sjúkdóminn í kringum tvítugt en konur eru að jafnaði nokkrum árum eldri við greiningu. Engin lyf eru til sem lækna geðklofa en lyf eru hinsvegar til gegn geðrofseinkennum hans. Þau auka lífsgæði og getu meirihluta sjúklinga til að taka þátt í daglegu lífi.

Rannsóknir Íslenskrar erfðagreiningar

Í samstarfi Íslenskrar erfðagreiningar (ÍE) og geðlækna og sálfræðinga á Landspítala, prófessors Engilberts Sigurðssonar, Magnúsar Haraldssonar, Brynju Magnúsdóttur og fleiri samstarfsmanna, hafa tæplega eitt þúsund geðklofasjúklingar tekið þátt í rannsóknum á erfðum sjúkdómsins.

Niðurstöður veita innsýn í eðli sjúkdómsins

Aukin þekking á geðklofa er nauðsynleg fyrir markvissa þróun lyfja og fyrirbyggjandi úrræða. Niðurstöður rannsóknanna hafa veitt betri innsýn inn í erfðir og orsakir sjúkdómsins. Bæði hafa fundist ákveðnar breytingar í erfðaefninu sem tífalda (1) líkur á geðklofa og aðrar, sem hver um sig auka líkurnar lítillega (2-4).

Stökkbreytingar á erfðaefni geta verið margvíslegar; annarsvegar þannig að einungis breytist örfáar eða jafnvel einstakar sameindir í genum og hinsvegar að stór litningasvæði með fjölda gena og milljónum sameinda, ýmist hverfi (brottfelling) eða séu endurtekin (tvöföldun). Brottfelling og tvöföldun kallast einu nafni eintakabreytileikar (copy number variation).

ÍE hefur fundið eintakabreytileika sem tengjast geðklofa. Margir þeirra virðast einnig auka líkur á einhverfu og athyglisbresti með ofvirkni (ADHD). Þessar breytingar, sem eins og áður segir, geta náð yfir stór litningasvæði, skerða hæfni þeirra sem þá hafa til þess að leysa ýmis verkefni, sem reyna á starfsemi mismunandi heilastöðva. En sú skerðing getur hinsvegar verið óháð því hvort viðkomandi hafa greinst með geðsjúkdóm (5). Eintakabreytileikarnir geta því raskað starfsemi hugans óháð sjúkdómum.

Þá hefur ÍE einnig fundið breytingar, sem tengjast geðklofa, en eru af þeirri gerðinni, þar sem einungis breytast einstakar eða örfáar sameindir. Í þeim tilfellum eykur hver breyting hættuna á geðklofa lítillega (2-4). Þessar breytingar hafa öðruvísi áhrif en stóru eintakabreytileikarnir. Þær eru algengari meðal fólks sem sinnir störfum tengdum listsköpun af ýmsu tagi. Meðal skapandi einstaklinga er því mögulega meiri hætta á geðklofa. Þar ræður umhverfi hins vegar miklu.

Árið 2017 skýrði ÍE frá að stökkbreyting hefði fundist í erfðavísinum RBM12 (6) sem, ólíkt þeim breytingum sem áður höfðu fundist, eykur verulega líkurnar á geðklofa.  Leitin, sem leiddi til þessarar uppgötvunar, hófst í einni íslenskri fjölskyldu, þar sem sumir fjölskyldumeðlimanna höfðu greinst með geðklofa. Við eftirgrennslan í erlendum gagnabönkum fannst ein sambærileg stökkbreyting í sama erfðavísi í finnskum einstaklingi með geðklofa. Hún fannst síðan í skyldmennum hans, sem einnig höfðu greinst með sjúkdóminn.

Þessar stökkbreytingar í RBM12 erfðavísinum, eru dæmi um sjaldgæfa erfðabreytileika, sem geta haft mikil áhrif á efnaskipti í frumum. Þær beinlínis eyðileggja eggjahvítuefnið, sem RBM12 erfðavísirinn stjórnar framleiðslu á. Vitað er að RBM12 kemur að þroska heilans. Í erfðarannsóknum beinist athyglin nú meir og meir að slíkum sjaldgæfum breytileikum, sem geta veitt mjög mikilvæga vitneskju um starfsemi líkamsfrumna.

Líkur tengjast aldri feðra við getnað

ÍE hefur sýnt fram á að stökkbreytingar hlaðast upp í erfðaefni karla þegar líður á ævina og að eldri feður skila fleiri stökkbreytingum til afkvæma sinna en þeir sem yngri eru (6). Það hefur lengi verið vitað að líkur á geðklofa tengjast aldri feðra við getnað og fullvíst má telja að nýjar stökkbreytingar frá eldri feðrum geti haft einhver áhrif í þá átt.

Stökkbreytingar sem auka líkur á geðklofa hafa fundist í genum sem stýra myndun prótína sem starfa í taugamótum (7).

Niðurstöður styðja lyfjaþróun

Niðurstöður rannsóknanna, sem lýst er hér að framan, hafa þegar auðkennt ýmsa lífefnafræðilega ferla sem lyfjafyritæki geta nýtt sér í lyfjaþróun.

Greinar, sem vísað er í:

1. Stefansson, H. et al. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature 455, 232-6 (2008).
2. Stefansson, H. et al. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature 460, 744-7 (2009).
3. Steinberg, S. et al. Common variants at VRK2 and TCF4 conferring risk of schizophrenia. Hum Mol Genet 20, 4076-81 (2011).
4. Steinberg, S. et al. Common variant at 16p11.2 conferring risk of psychosis. Mol Psychiatry 19, 108-14 (2014).
5. Stefansson, H. et al. CNVs conferring risk of autism or schizophrenia affect cognition in controls. Nature 505, 361-6 (2014).
6. Steinberg, S. et al. Truncating mutations in RBM12 are associated with psychosis. Nature genetics (2017).
7. Kong, A. et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature 488, 471-5 (2012).
8. Kirov, G. et al. De novo CNV analysis implicates specific abnormalities of postsynaptic signalling complexes in the pathogenesis of schizophrenia. Mol Psychiatry 17, 142-53 (2012).